创新技术不断涌现，投资掀起热潮，合作交易捷报频传，抗体偶联药（ADC）赛道已然成为业界备受瞩目的赛道之一。近期，在易贸医疗组织的“大咖空降”活动中，药明合联（WuXi XDC）CEO李锦才博士受邀解答了诸多生物偶联药领域大家关心的议题。

(相关资料图)

在李锦才博士看来，偶联技术作为新兴的成药技术之一，拓宽了原有传统单抗单一的成药方式，能够把单抗、双抗、小分子、多肽等不同分子进行组合实现“1+1＞2”的治疗效应，而这也对研发企业的多学科专业能力提出更高要求。作为专注于生物偶联药领域的CRDMO服务公司，药明合联针对生物偶联药的一体化CMC开发平台整合了多学科的专业能力，致力于赋能全球合作伙伴，为生物偶联药生态圈的创新发展添砖加瓦。

Q1

您如何看待万物皆可偶联的概念，即偶联的药物从单抗拓展到双抗、纳米抗体等更多类型的药物？

李锦才：“万物皆可偶联”实际上体现了偶联技术已经成为非常重要的成药技术之一,“万物皆可偶联”这一概念也体现了偶联药物类型的多样性。传统单抗和小分子毒素偶联而成的ADC是目前最成功、也是大家最熟悉的代表药物，主要用于治疗多种类型的肿瘤。其它偶联药，比如抗体-寡核苷酸偶联药（AOC），抗体-核素偶联药（ARC）也都是目前很被看好的细分赛道。寡核苷酸（Oligonucleotide）本身就是一个很热的赛道，有很多的相关药物正在研发中。单抗跟寡核苷酸药物偶联后能够强强联合，发挥非常好的递送效果。此外，单抗还可以和免疫激动剂（immune stimulator）、多肽、不同功能的小分子等偶联开发出不同类型的新型生物偶联药。

药明合联服务的部分偶联药案例

双抗ADC也是目前非常热的概念，双抗本身能够同时靶向两个靶点或位点，对于精准杀伤肿瘤细胞具有良好的效果。双抗与毒素或者其他药物偶联能否发挥更好的治疗效果，也是非常具有前景的研究方向之一。

纳米抗体具有分子量小、亲和力高、半衰期短等优势，很适合作为运输分子（carry molecule），目前也有很多研究将其与核素进行偶联开发新药，希望能够穿过血脑屏障发挥治疗效果。

Q2

如何控制ADC药物中有效载荷的脱落率？

李锦才：理想中的ADC药物应当在循环系统中保持稳定，尽可能减少毒性小分子的脱落以免造成过高不良反应，同时在进入肿瘤之后，能够有效地释放毒性小分子，实现杀伤癌细胞的功能。而有效载荷的脱落主要是指其在未到达肿瘤部位前，在血液循环中就释放出毒性小分子，造成不良反应。造成这一现象的主要原因是有效载荷和抗体之间的连接子不够稳定。

解决这一问题的关键在于连接子的设计，以及跟有效载荷的搭配，从而达到良好的稳定性。提升连接子的稳定性也是目前业界开发ADC药物的难点之一。在过去五到十年中，业界取得了很多相关进展，包括研发各种类型的连接子。连接子的稳定性可以通过动物试验或者血清培养中进行鉴定，不一定需要到临床试验阶段。

Q3

怎样控制负载药物和连接子中残留的杂质以及负载药物与连接子偶联过程中产生的杂质，以达到控制毒素的目的？后期是否有补救方案？

李锦才：首先，针对小分子连接子或有效载荷带来的杂质控制和去除，最核心的问题是需要在生产过程中对连接子和载荷进行质量控制，这也是目前业界缺乏重视的领域。主要原因在于连接子和有效载荷在小分子领域还不属于原料药。很多企业对其质控要求理解不够透彻，往往当作一般的小分子中间体进行质控。另外，有效载荷跟抗体偶联后往往完成UF/DF就直接成为偶联原液了。目前没有太多工艺专门去除偶联原液中有效载荷和连接子带进来的杂质或污染物（比如内毒素），这就要求连接子和有效载荷本身生产QC需要做得非常好。如果这一步没有把好关，那么就需要做详细的杂质分析，再针对性地去除这些杂质，在偶联之后的纯化步骤中设计一些步骤去除杂质，成本可能就会比较高昂了。

其次，针对偶联过程中产生的杂质控制和去除，主要取决于杂质的性质，不同类型的杂质去除方法不一样。如果是带着错误数量载荷的完整抗体（DAR值不对），去除杂质的挑战会更大。这也要求开发团队和分析检测团队在工艺开发过程中互相密切配合，从而在项目早期对产品的特性进行深入了解，更好地控制后期可能产生的杂质。如果早期开发阶段无法对杂质进行很好的控制，等到临床阶段再进行补救可能会产生一系列额外的问题，包括影响产品的性能。

这实际上也是药明合联服务优势所在：我们在不同类型的偶联药开发和分析领域积累了非常丰富的项目经验，借助LC-MS、CE、HPLC等多种技术可以精确定量/表征偶联药物的DAR、残留小分子、内毒素等等，帮助客户在早期开发阶段及时发现和去除杂质，更好地控制成本。药明合联针对生物偶联药的一体化CMC开发平台整合了多学科的专业能力，内部团队间的紧密合作以及集中化、全链条的GMP生产，简化并高效地助力全球客户开发高质量生物偶联药。

Q4

多肽偶联药物（PDC）推进至后期临床及商业化阶段，如何做到在有限的条件下增大产能降低成本？

李锦才：PDC是目前新兴的偶联药研发方向之一，有不少产品处于不同开发阶段。目前最成功的方向之一是多肽核素偶联药，已有多款产品获批上市。

业界有很多不同的技术路线合成多肽，最经典的方法是液相多肽合成（LPPS），反应在溶液中进行，但这种方法合成的多肽长度会受到限制。固相多肽合成（SPPS）方法也比较常见，但生产成本相对较高。

目前多肽生产的需求量较大，相关CMO企业并不多，仪器设备和耗材价格比较高，这也是多肽生产成本难以下降的原因之一。从产能利用率最大化的角度出发，最理想的降本增效方式还是找到一家值得信赖的CDMO企业建立长期合作关系。

关键词： 有效载荷 寡核苷酸 开发阶段